L’antica Hispellum, sorge al margine meridionale del Monte Subasio proiettandosi verso la Valle Umbra.
Il primo insediamento risale al VII secolo a.C. In epoca preromana fu un importante centro umbro, nato in funzione del grande santuario etnico degli Umbri presente nel luogo dell’odierna Villa Fidelia. Gradualmente, entrò nel dominio romano e nel 90 a.C. divenne municipium. Qualche decennio dopo, in età augustea, la città venne rifondata con il titolo di Colonia Julia Hispellum.
Dopo la caduta dell'Impero Romano, Spello subì molte distruzioni da parte dei Goti di Totila, entrando poi a far parte del Ducato Longobardo di Spoleto. Comune indipendente a partire dal XII secolo, per un paio di secoli fu sotto il controllo dei Baglioni di Perugia per conto dello Stato della Chiesa: rimase parte dello Stato Pontificio fino al 1860.
La città conserva ancora oggi tante vestigia romane, come la monumentale Porta Consolare.
